Eficacia y seguridad de atezolizumab en combinación con bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico / Efficacy and safety of atezolizumab in combination with bevacizumab for the first-line treatment of adult patients with unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma

ANTECEDENTES: Mediante Decreto Supremo N° 004-2022-SA, de fecha 30 de marzo de 2022, se aprobó el Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional del Cáncer; la cual establece disposiciones técnicas para implementar la Ley, entre ellas: El Instituto Nacional de Salud (INS) en coordinación con la Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RENETSA), elaborará y aprobará los documentos normativos necesarios para realizar las evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) multicriterio de tal forma que todos sus miembros estandaricen sus procesos de ETS; y el Ministerio de Salud (MINSA) elaborará y aprobará los documentos normativos que establezcan el umbral de alto costo para el tratamiento de enfermedades oncológicas. Sin embargo, a la fecha aún no se han publicado ninguno de estos documentos; por lo que, no se podría determinar qué medicamentos superarían el umbral de alto costo y tendrían que ser remitidos a RENETSA. Por lo tanto, con los elementos disponibles a la fecha, aún no se puede seguir el proceso establecido en el Decreto Supremo N° 004-2022-SA y para evitar retrasar la atención de los asegurados, el IETSI continua con el proceso de evaluación de tecnologías sanitarias de acuerdo a lo establecido en la Directiva N° 003- IETSI-ESSALUD-2016, "Normativa para la autorización y uso de productos farmacéuticos no incluidos en el Petitorio Farmacológico de EsSalud", proceso que se encuentra enmarcado en la normativa nacional. ASPECTOS GENERALES: Los aspectos generales del carcinoma hepatocelular (CHC) se han descrito previamente en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 003-SDEPFyOTSDETS-IETSI-2016 (IETSI-EsSalud 2016). Brevemente, el cáncer de hígado y de las vías biliares intrahepáticas es el sexto cáncer diagnosticado con más frecuencia en todo el mundo, con aproximadamente 906 000 nuevos casos notificados en 2020. Además, el cáncer primario de hígado es la tercera causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, con más de 830 000 muertes en 2020 (International Agency for Research on Cancer 2020). El CHC es un cáncer primario de hígado que normalmente se desarrolla en el contexto de una enfermedad hepática crónica, particularmente en pacientes con cirrosis o infección crónica por el virus de la hepatitis B. Aproximadamente el 75 % de los tumores hepáticos primarios son CHC (McGlynn, Petrick, and El-Serag 2021). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorpornáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en oncología, tales como: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), y European Society for Medical Oncology (ESMO). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. Las estrategias de búsqueda utilizadas en las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS se encuentran en las Tablas A, B, C y D del Material Suplementario. La búsqueda de literatura se limitó a GPC, ETS, revisiones sistemáticas con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar 12 publicaciones: cinco GPC realizadas por NCCN (NCCN 2022), American Gastroenterological Association (AGA) (Su et al. 2022), ESMO (Vogel and Martinelli 2021), Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) (Greten et al. 2021) y ASCO (Gordan et al. 2020); cinco ETS elaboradas por SMC (SMC 2021), IQWiG (IQWiG 2021), HAS (HAS 2021), CADTH (CADTH 2020) y NICE (NICE 2021); y dos publicaciones del ECA IMbrave150 (Finn et al. 2020; Cheng et al. 2022). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de atezolizumab en combinación con bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de 1 año a partir de la fecha de publicación. La continuación de dicha aprobación está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán / Efficacy and safety of bevacizumab plus capecitabine for the treatment of older adult patients with metastatic colorectal cancer, ECOG 0-2, treatment-naïve, not amenable to platinum-based chemotherapy (oxaliplatin) or irinotecan

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán. Así, el médico Nelson Cuevas Muñoz, especialista en oncología médica del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003-IETSIESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud el producto farmacéutico producto bevacizumab más capecitabina. ASPECTOS GENERALES: En el Dictamen Preliminar N° 002-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017 se detallan los aspectos generales del cáncer colorrectal metastásico (CCRM). Brevemente, en Perú, en el 2020, el CCR fue la quinta causa de muerte por cáncer en pacientes mayores de 65 años, con una tasa de muerte estandarizada por edad de 52 muertes por cada 100000 habitantes, y una incidencia ajustada por edad de 95 casos por cada 100000 habitantes (GLOBOCAN, 2020). En Estados Unidos, se ha estimado que el 20 % de los pacientes con CCR presentan enfermedad metastásica (Siegel et al., 2022), y que la sobrevida de cinco años en pacientes con CCRM es del 15 %, siendo la más baja comparada con el CCR localizado o regional (NIH, 2022). METODOLOGÍA: La búsqueda bibliográfica exhaustiva se llevó a cabo con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LiLACS. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como: The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), lnstitute for Clinical and Economic Review (ICER), Agency for Healthcare Research and Quality's (AHRQ), National Health and Medical Research Council (NHMRC), New Zealand Guidelines Group (NZGG), Canadian Medical Association (CMA), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines, Registered Nurses Association of Ontario (RNAO), y Comissáo nacional de incorporagáo de tecnologías no sus (CONITEC). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de .... V Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Finalmente, se realizó una búsqueda ... A manual en el portal ClinicalTrials.govdel National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica, se incluyeron seis GPC elaboradas por The Cancer Council Australia Colorectal Cancer Guidelines Working Party (CCACCGWP) (Nott et al., 2017), ASCO (Chiorean et al., 2020), The Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) (Hashiguchi et al., 2020), SIGN (SIGN, 2016), y la NCCN, que elaboró dos GPC, una para pacientes con cáncer de colon (NCCN, 2022a) y otra para pacientes con cáncer rectal (NCCN, 2022b). Además, se incluyó una ETS elaborada por CADTH (CADTH, 2015), y el ECA de fase III, denominado AVEX (Cunningham et al., 2013). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán.

Anticorpos monoclonais (bevacizumabe, cetuximabe, panitumumabe) associados à quimioterapia no tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático / Monoclonal antibodies (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) associated with chemotherapy in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer

INTRODUÇÃO: O câncer colorretal (CCR) é a segunda neoplasia maligna mais incidente entre homens e mulheres no Brasil, desconsiderando tumores de pele não melanoma. Para cada ano do triênio de 2020-2022 foram estimadas taxas brutas de incidências de 19,64 e 19,03 casos novos para cada 100 mil homens e mulheres, respectivamente. Para cerca de 20 a 30% dos pacientes acometidos, a doença terá se espalhado do local primário para outras partes do corpo antes da detecção; esses indivíduos apresentam câncer colorretal metastático (CCRm) irressecável no momento do diagnóstico do câncer primário. O prognóstico médio de portadores de CCRm não tratado é de 3 a 6 meses de vida. O tratamento do CCRm pode ser realizado com quimioterapia (QT) citotóxica em monoterapia ou em associação (com outros quimioterápicos ou terapias alvo, como por exemplo com anticorpos monoclonais), em várias combinações e esquemas. TECNOLOGIA: anticorpos monoclonais direcionados ao receptor do fator de crescimento epidérmico ­ Anti-EGFR (cetuximabe e panitumumabe) e direcionados ao receptor do fator de crescimento endot

Eficacia y seguridad de aflibercept para el tratamiento de pacientes con degeneración macular relacionada a la edad, de tipo neovascular, luego del tratamiento con bevacizumab / Efficacy and safety of aflibercept for the treatment of patients with neovascular age-related macular degeneration after treatment with bevacizumab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de aflibercept, comparado con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes con DMRE de tipo neovascular con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular luego del tratamiento con bevacizumab. La degeneración macular relacionada a la edad (DMRE) se caracteriza por la angiogénesis en el espacio subretiniano. Esta genera microhemorragias y exudaciones que finalmente conducen a la ceguera del paciente. La DMRE puede ser de dos tipos: neovascular (también llamada exudativa o húmeda) y atrófica (también llamada no exudativa o seca). La DMRE neovascular es el tipo menos frecuente (10 % de los casos de DMRE a nivel mundial); pero es la responsable del 90 % de los casos de ceguera por DMRE. Actualmente, la DMRE neovascular no tiene cura, por lo que el objetivo del tratamiento es reducir la progresión de la enfermedad y evitar la disminución de la agudeza visual. El tratamiento estándar de la DMRE neovascular consiste en agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF, por sus siglas en inglés). En EsSalud, se cuenta con bevacizumab como tratamiento anti-VEGF de primera línea para dichos pacientes. No obstante, aproximadamente el 25 % de los pacientes con DMRE neovascular no responden a la terapia inicial. Los especialistas de la institución mencionan que, en dichos pacientes, bevacizumab sigue siendo administrado, ya que, a pesar de que no evita la progresión de la enfermedad, consideran que retirarlo podría ser contraproducente. Así, a la fecha, no existe otra alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con DMRE que no responden a bevacizumab. Por este motivo, los especialistas solicitan la evaluación del uso de aflibercept como posible alternativa de tratamiento para estos pacientes. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de aflibercept, en comparación con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes con DMRE de tipo neovascular, con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular, luego del tratamiento con bevacizumab. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y GPC, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), y Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y en las páginas web de sociedades especializadas en DMRE como American Academy of Ophthalmology, The Royal College of Ophthalmologists, y Optometry Australia. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o cuyos resultados aún no hayan sido publicados en una revista científica. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES:  El objetivo del presente dictamen es evaluar la eficacia y seguridad de aflibercept, en comparación con bevacizumab, para el tratamiento de pacientes con DMRE neovascular, con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular, luego del tratamiento con bevacizumab. En la búsqueda de la literatura científica se identificaron tres GPC (NICE 2018; SERV 2014; Androudi et al. 2016), una ETS (CADTH 2016b), una RS con MA de estudios sin grupo control (Kimberly Spooner et al. 2017), y un ensayo clínico sin grupo control (K. Spooner et al. 2019). Las guías de NICE y SERV no consideran dentro de sus recomendaciones el uso de una segunda línea de tratamiento con otro anti-VEGF, luego de falla o no respuesta al tratamiento con un anti-VEGF y por su parte la GPC de conceso de Androudi et al. presenta un flujograma donde se considera el cambio de tratamiento a otro anti-VEGF en pacientes con sospecha de no respuesta luego de tratamiento con un anti-VEGF. No obstante, la evidencia que apoya el flujograma es de bajo nivel y contradictoria. La ETS de CADTH concluyó que aflibercept puede ser usado como tratamiento en pacientes con DMRE neovascular cuya AVMC no mejoró al menos 15 letras ETDRS luego de tres a seis meses de tratamiento con bevacizumab. No obstante, esta recomendación se basó en estudios que no analizaron pacientes que recibieron tratamiento con un anti-VEGF. La RS con MA de Spooner et al. reportó que los pacientes con DMRE neovascular y falla al tratamiento con anti-VEGF que cambiaron el tratamiento a aflibercept redujeron el grosor macular con un mantenimiento de la AVMC (hasta 12 meses después del cambio de tratamiento). Los resultados observados del ensayo sin grupo control publicado por Spooner et al. en el 2019 con un seguimiento de cuatro años van en línea con lo observado en la RS de Spooner et al. 2017. No obstante, las limitaciones de los estudios incluidos en el MA y del ensayo de Spooner et al. del 2019 impiden afirmar que los resultados observados en la AVMC y el grosor macular se deban al uso de aflibercept. El contexto de vacío terapéutico en una enfermedad que impacta fuertemente en la calidad de vida de los pacientes, y los resultados observados de manera consistente en la evidencia identificada, aunque de bajo nivel, generan una duda razonable sobre el posible rol del cambio a otro anti-VEGF, en pacientes no respondedores, en lograr el objetivo terapéutico de la DMRE neovascular (reducir la progresión de la enfermedad), al mantener la agudeza visual y reducir el grosor macular. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de aflibercept en pacientes con DMRE de tipo neovascular, con disminución de la agudeza visual y mantenimiento o incremento del grosor macular, luego del tratamiento con bevacizumab, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 31 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 31, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 12 artigos e 6 protocolos.

Bevacizumab para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico / Bevacizumab for the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la pregunta PICO fue la siguiente: P: adultos con cáncer colorrectal metastásico; I: bevacizumab + quimioterapia; C: quimioterapia sola o cetuximab + quimioterapia; O: Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. A. Cuadro clínico: En Perú, el cáncer colorrectal constituye el quinto tipo de cáncer más frecuente y el sexto con mayor mortalidad. En el diagnóstico inicial, un 25% de pacientes presenta enfermedad metastásica distante. En los últimos veinte años, la sobrevida global de pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha extendido, gracias a la aprobación de nuevas terapias administradas en combinación con agentes citotóxicos, y la identificación de mutaciones genéticas que pueden predecir la respuesta al tratamiento. B. Tecnología sanitária: Bevacizumab es un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Actúa mediante inhibición de la proliferación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos. La dosis recomendada es 5 mg/kg cada 2 semanas con IFL en bolo, o 10 mg/kg cada 2 semanas con FOLFOX4. Cuenta con aprobación de la FDA desde el año 2004. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. RESULTADOS: Sobrevida global: Comparado con solo quimioterapia, bevacizumab incrementó la sobrevida global cuando se empleó con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (hazard ratio [HR]: 0,83; IC 95%: 0,70 a 0,98). No se observó diferencias cuando se empleó con quimioterapia basada en 5-FU más irinotecan u oxalipaltino. No se observó diferencias cuando se empleó en pacientes con tumores RAS/KRAS de tipo salvaje. En este tipo de pacientes, cetuximab más quimioterapia produjo mayor beneficio que bevacizumab más quimioterapia (HR: 0,68 en RAS de tipo salvaje, HR: 0,75 en KRAS de tipo salvaje). Sobrevida libre de progresión: Comparado con solo quimioterapia, bevacizumab incrementó la sobrevida libre de progresión cuando se empleó con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (HR: 0,57; IC 95%: 0,48 a 0,66) o con quimioterapia basada en 5-FU más irinotecan u oxalipaltino (HR: 0,79; IC 95%: 0,71 a 0,88). Similar beneficio se observó en tumores RAS de tipo salvaje (HR: 0,58; IC 95%: 0,41 a 0,81), pero no en tumores KRAS de tipo salvaje. No se observó diferencias entre cetuximab más quimioterapia y bevacizumab más quimioterapia en tumores RAS/KRAS de tipo salvaje. Tasa de respuesta objetiva: Comparado con solo quimioterapia, bevacizumab más quimioterapia incrementó la probabilidad de alcanzar una tasa de respuesta objetiva (RR: 1,40; IC 95%: 1,10 a 1,78). Este efecto significativo solo se observó en pacientes con tumores RAS de tipo salvaje (HR: 1,70; IC 95%: 1,21 a 2,39), pero no en tumores KRAS de tipo salvaje. Cetuximab + quimioterapia fue superior a bevacizumab + quimioterapia tanto en tumores RAS de tipo salvaje (HR: 1,62; IC 95%: 1,26 a 2,09), como en tumores KRAS de tipo salvaje (HR: 1,34; IC 95%: 1,13 a 1,59). Eventos adversos grado 3-4: Comparado con solo quimioterapia, bevacizumab más quimioterapia incrementó el riesgo de eventos adversos grado 3 o 4 entre un 15% y 89%, según el tipo de quimioterapia empleada. No se observó diferencias entre cetuximab más quimioterapia y bevacizumab más quimioterapia en tumores RAS/KRAS de tipo salvaje. Recomendaciones en GPC: Las recomendaciones fueron variables. Cuatro GPC recomiendan el uso de bevacizumab + quimioterapia, entre ellas NCCN, Ministerio de Salud de Chile, Ministerio de Salud de Colombia y ESMO. Dos GPC desarrolladas por NICE y SIGN no recomiendan bevacizumab + quimioterapia por no considerarla una tecnología costo-efectiva. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria: La ETS del IETSI no aprueba bevacizumab más quimioterapia a base de fluoropirimidinas, pues el beneficio en términos de sobrevida libre de progresión no se traduce en términos de sobrevida global y tasa de respuesta objetiva. La ETS de DIGEMID no aprueba bevacizumab para pacientes con cáncer colorrectal metastásico por no presentar un impacto importante sobre la sobrevida global. Dos ETS de NICE no recomiendan el uso de bevacizumab. Evaluación de la calidad metodológica: Cuatro RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo, mientras la restante fue considerada como nivel de confianza críticamente bajo. Las GPC de Colombia, SIGN, NICE y Chile obtuvieron los puntajes más altos en la valoración global de calidad (84,6%, 79,2%, 78,6% y 76,8%), mientras que las GPC de NCCN y ESMO obtuvieron los puntajes más bajos (60,1% y 64,7%). CONCLUSIONES: Bevacizumab + quimioterapia mejoró la sobrevida global, sobrevida libre de progresión y tasa de repuesta objetiva, en comparación con solo quimioterapia. La sobrevida global se incrementó solo cuando se adicionó bevacizumab a la quimioterapia basada en fluoropirimidinas, pero no cuando se adicionó a 5-FU más irinotecan u oxalipaltino. La sobrevida libre de progresión aumentó significativamente para ambos esquemas de quimioterapia. La sobrevida global fue mayor en tumores de lado derecho tratados con bevacizumab, en comparación con tumores de lado izquierdo, sin diferencias en la sobrevida libre de progresión. En tumores RAS/KRAS de tipo salvaje, bevacizumab más quimioterapia produjo similar sobrevida global y mayor tiempo de sobrevida libre de progresión, en comparación con solo quimioterapia. Cetuximab más quimioterapia incrementó la sobrevida libre de progresión en comparación con bevacizumab más quimioterapia, sin diferencias en la sobrevida libre de progresión. Bevacizumab más quimioterapia produjo mayores eventos adversos de grado 3-4 en comparación con solo quimioterapia. En tumores RAS/KRAS de tipo salvaje no se observó diferencia entre bevacizumab más quimioterapia y cetuximab más quimioterapia. Las tres ETS incluidas coinciden en no recomendar bevacizumab + quimioterapia para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal. Cuatro GPC incluidas recomiendan el uso de bevacizumab, mientras otras dos no lo recomiendan por no considerarla una tecnología costo-efectiva. Cuatro RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo, mientras la restante fue considerada como críticamente bajo. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad que varío grandemente entre 60,1% y 84,6%.

Bevacizumab en degeneración macular asociada a la edad / Bevacizumab in age-related macular degeneration

INTRODUCCIÓN: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una patología que afecta la mácula (zona central de la retina) y evoluciona frecuentemente a una disminución de la agudeza visual, constituyendo la principal causa de ceguera en mayores de 50 años en países desarrollados. Existen dos formas de presentación, la seca y la húmeda o exudativa, que representan el 90% y 10% de los casos respectivamente. La húmeda se caracteriza por la formación anormal de nuevos vasos coroideos (neovascularización), exudación y edema de la retina. Esta forma es la responsable del 90% de los casos de pérdida grave de la visión y se estima que el 70% de los ojos con signos de neovascularización evolucionarán a pérdida severa de la visión a los dos años del diagnóstico. Por lo cual es fundamental el inicio temprano del tratamiento y su mantenimiento adecuado para limitar la progresión de la pérdida de la agudeza visual. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, los costos asociados al uso de bevacizumab para degeneración macular húmeda asociada a la edad, en comparación con ranibizumab. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante, se une al FCEV e inhibe su interacción con los receptores Flt1 y KDR en la superficie de las células endoteliales. En el proceso, previene la proliferación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: PubMed, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), en Tripdatabase, en los sitios web de financiadores de salud y de sociedades científicas, así como en los buscadores genéricos de internet se buscó con el nombre de la tecnología y sus sinónimos y/o la patología. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro RS con metaanálisis, un metaanálisis de elaboración propia, cuatro GPC y cinco informes de ETS de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. Todos los estudios incluidos fueron realizados con la administración de bevacizumab de marca comercial Avastin®. La evidencia hallada no mostró diferencias entre bevacizumab y ranibizumab en lo que respecta a la agudeza visual a uno y dos años de seguimiento. Asimismo, mostró que la mejoría en la calidad de vida y los eventos adversos serían similares entre estos tratamientos. En lo que se refiere específicamente a la endoftalmitis, la incidencia también resultó similar en ambos grupos. CONCLUSIONES: La evidencia disponible no mostró diferencias entre el bevacizumab y el ranibizumab en lo que se refiere a la eficacia y seguridad. No está demostrado que exista mayor riesgo de endoftalmitis asociado al uso de bevacizumab fraccionado. Este riesgo potencial de endoftalmitis puede ser mitigado con métodos de fraccionamiento adecuado. El tratamiento con bevacizumab es notablemente menos costoso que ranibizumab o aflibercept y recomendar su utilización redundará en un mayor acceso.

Eficacia y seguridad de bevacizumab más quimioterapia como tratamiento de primera línea en pacientes adultas con diagnóstico de cáncer de ovario epitelial estadio clínico IIIB y IIIC operadas / Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy as first-line treatment in adult patients diagnosed with clinical stage epithelial ovarian cancer IIIB and IIIC operated

INTRODUCCIÓN: El cáncer de ovario epitelial (COE) representa el 95 % de las neoplasias malignas de ovario y representa la causa de mayor mortalidad por cáncer ginecológico a nivel mundial. Con frecuencia el diagnóstico es tardío, en estadios avanzados de la enfermedad. En este contexto, los pacientes de EsSalud tienen como opción terapéutica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, la quimioterapia (QT) basada en platino, la cual es administrada tras la cirugía de citorreducción, como terapia adyuvante. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERES: Bevacizumab es un fármaco de origen biológico cuyo mecanismo de acción consiste en la neutralización de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés). Por ello, se ha solicitado al IETSI evaluar la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab asociado a la QT basada en platino como terapia adyuvante en los pacientes con COE en estadios clínicos (EC) IIIB y IIIC, luego de cirugía de citorreducción. METODOLOGÍA: Luego de una búsqueda sistemática, se incluyeron cuatro guías de práctica clínica (GPC), elaboradas por European Society for Medical Oncology (ESMO), Japan Society of Gynecologic Oncology (JSGO), Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), y National Comprensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos. Además, se incluyeron cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), elaboradas por National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, la Pan-Canadian Oncology Drug Review (CADTH-pCODR), Scottish Medicines Consortium (SMC) y por el Ministerio de Salud de Chile (MINSAL-Chile). Y, por último, dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA), los estudios GOG 0218 e ICON-7. RESULTADOS: Las GPC identificadas coinciden en mencionar que no se ha demostrado que el tratamiento con bevacizumab añadido a QT tenga un efecto benéfico en desenlaces como sobrevida global y calidad de vida. No obstante, éstas no son homogéneas al calificar la calidad de la evidencia utilizada para brindar sus recomendaciones, a pesar que estas se basan en los mismos dos ECA (i.e., GOG 0218 e ICON-7). Por otro lado, todas las GPC coinciden en recomendar como tratamiento estándar de primera línea para el COE avanzando, el tratamiento de QT basada en platino luego de cirugía de citorreducción. Estas recomendaciones fueron fuertes y con evidencia considerada de alta calidad. Con respecto a las ETS incluidas, las ETS de NICE, MINSAL Chile y SMC coinciden en la no aprobación de bevacizumab como tratamiento de primera línea en la población de interés para la pregunta PICO. Esta decisión tomo en consideración que no se encontraran diferencias entre el grupo que recibió bevacizumab más QT versus el que recibió solo QT, en desenlaces de relevancia clínica para el paciente tales como la sobrevida global y calidad de vida. Además, estas agencias evaluadoras, consideraron que, para sus respectivos sistemas de salud, la adición de bevacizumab a QT no era costo-efectiva frente a QT; en algunos casos, inclusive luego de aplicarse un descuento sobre el precio ofertado del medicamento o de evaluarse bajo criterios de droga huérfana o end-of-life-treatment, escenarios que le brinda mayor peso a otras consideraciones adicionales a la evidencia científica. CONCLUSIÓN: En la actualidad los pacientes con cáncer de ovario avanzado tienen como opción terapéutica de primera línea tratamiento luego de una cirugía de citorreducción, QT sistémica basa en platino, la cual se encuentra actualmente disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La eficacia clínica y la seguridad de bevacizumab asociado a QT basada en platino como tratamiento de primera línea en pacientes con COE en EC IIIB y IIIC, han sido evaluadas indirectamente como parte de análisis exploratorios pre- especificados de dos ECA de fase III, los estudios GOG 0218 e ICON-7. Si bien existen diferencias entre los dos estudios con respecto a la población participante, las dosis administradas, la duración del tratamiento con bevacizumab y los criterios de enmascaramiento; los resultados de ambos estudios coinciden en una ausencia de efecto beneficioso del tratamiento con bevacizumab en términos de sobrevida global y calidad de vida asociada a la salud al ser comparado con QT basada en platino. Por otro lado, ambos presentan resultados de beneficio para los pacientes en función de desenlaces de sobrevida libre de progresión; al respecto de acuerdo con un dictamen previo de IETSI, no es posible considerar los desenlaces en sobrevida libre de progresión como un desenlace subrogado de sobrevida global o calidad de vida al evaluar opciones terapéuticas en pacientes con COE avanzado. Los documentos de GPC consultados que recomiendan el uso de bevacizumab lo hacen basados en sus resultados de sobrevida libre de progresión; y mantienen posiciones variables respecto al grado de fuerza asignado. Con respecto a los documentos de ETS, las ETS de NICE, SMC y MINSAL - Chile y SMC no aprueban su uso en la población de interés, indicando que los resultados en sobrevida global y calidad de vida no han demostrado efectos beneficiosos y que los beneficios en sobrevida libre de progresión son tangenciales; así mismo, indican que bevacizumab no resulta ser costo efectivo para sus respectivos sistemas de salud al compararlo con QT basada en platino. En este sentido la intervención con bevacizumab asociado a QT basada en platino no habría demostrado ser más efectiva que el tratamiento con quimioterapia basada en platino únicamente, el cual es el tratamiento disponible en EsSalud. Respecto a la seguridad de bevacizumab asociado a QT basada en platino, en base a la evidencia disponible en los ECA GOG 0218 e ICON-7 se concluye que es probable que su combinación incremente la incidencia de EAS asociados al tratamiento en comparación únicamente QT basada en platino. Por cuanto la relación riesgo beneficio en la población de interés de la pregunta PICO debe ser evaluado adecuadamente antes de implementar ese esquema de tratamiento. Bevacizumab es un medicamento de alto costo que no cuenta con evidencia que ofrezca beneficio en desenlaces clínicos relevantes para el paciente. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al balance riesgo/beneficio del tratamiento con vedolizumab, puesto que la evidencia científica disponible no ofrece resultados que permitan identificar una ganancia neta con bevacizumab añadido a QT basada en platino en nuestra población de interés y se muestra como una tecnología sanitaria con un perfil de costo-oportunidad poco favorable para nuestro sistema de salud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de bevacizumab asociado a QT basada en platino como tratamiento de primera línea de pacientes con COE en EC IIIB y IIIC, luego de cirugía de citorreducción.

Bevacizumab en degeneración macular relacionada a la edad (Septiembre 2018) / Bevacizumab in age-related macular degeneration (September 2018)

CONTEXTO CLÍNICO: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) se caracteriza por una serie de alteraciones a nível de la mácula, (zona de mejor visión), que evolucionan frecuentemente a una disminución de la agudeza visual, pudiendo ser causa de ceguera.1 Afecta al 4% de la población mayor de 55 años, y su prevalência alcanza el 8% en mayores de 75 años. Las formas precoces se caracterizan por la presencia de geodas (manchas amarillentas en el fondo de ojo que son producto del depósito de glicoproteínas entre la retina y la coroides, a nivel de la membrana de Bruch), y áreas de hiper y/o hipopigmentación del epitelio pigmentario, siendo estos cambios benignos y su presencia no implica necesariamente la evolución a estadios más avanzados. Entre las formas avanzadas se describen dos tipos: una forma seca (90%) y otra, húmeda o exudativa (10%). Si bien la forma seca es la más frecuente, el 90% de los casos de pérdida grave de la visión corresponden a la forma húmeda. Si bien ambas formas pueden coexistir en un mismo paciente o evolucionar de una forma a la otra, el pronóstico de ambas es diferente. La forma seca se caracteriza por la presencia de áreas atróficas sobre la retina pudiendo tardar varios años en evolucionar a la ceguera. En cambio, en la forma húmeda, el proceso central es el de neovascularización a nivel de las coroides, siendo estos vasos sanguíneos los responsables de la aparición de exudados con aumento del riesgo de sangrado subretinal, con posterior respuesta cicatrizal, lo que lleva a disminución de la agudeza visual.12 Se estima que el 70% de los ojos con signos de neovascularización evolucionarán a una pérdida severa de la visión a los dos años del diagnóstico. TECNOLOGÍA: El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal completo (porción Fc y Fab) dirigido contra el factor de crecimiento derivado del endotelio (FCEV), capaz de unirse a todas sus isoformas, inhibiendo parcialmente la angiogénesis. Fue desarrollado para el tratamiento de diversos tumores como pulmón, colon y riñón, y su uso off label para DMAE se encuentra extendido mundialmente desde el primer reporte de su utilización en 2005. Es importante tener en cuenta que hasta la reciente aparición de un producto para uso intravítreo, el bevacizumab, al no ser elaborado y envasado para esta indicación, requería en todos los casos ser preparado en la dosis correcta y para la indicación específica em farmacias con capacidad para realizar preparados, que requiere de personal entrenado y un ambiente especial de contaminación controlada con filtración de aire ambiental. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, tres GPC, seis informes de ETS, y ocho informes de políticas de cobertura de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. La evidencia de eficacia y seguridad incluidos provienen de estudios en los que se utiliza bevacizumab para uso oncológico fraccionado en forma off-label. Con la búsqueda realizada no se encontró evidencia acerca del producto original de bevacizumab oftálmico. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que bevacizumab mejora considerablemente la agudeza visual y retrasa la progresión de la degeneración macular asociada a la edad. Asimismo, no muestra diferencias en mortalidad ni eventos trombóticos, aunque tendría mayor probabilidad de presentar al menos un evento adverso serio al compararlo con ranibizumab y aflibercept. La evidencia de eficacia proviene del uso off-label de bevacizumab para uso oncológico fraccionado. En Argentina, además,se encuentran disponibles un biosimilar de bevacizumab para uso oncológico (que requiere fraccionamiento para su uso off-label oftálmico) y un producto original de bevacizumab para uso oftálmico. Sobre estos dos últimos productos no se encontró evidencia para esta indicación. Las guías de práctica clínica relevadas coinciden en que la eficacia y seguridad del uso off-label de bevacizumab para uso oncológico en esta indicación es similar al de otros agentes antiangiogénicos. En Brasil, el uso off-label de bevacizumab para uso oncológico se encuentra aprobado y es financiado para esta indicación. En otros países, aunque no se encuentra aprobado para esta indicación, el uso off-label de bevacizumab para uso oncológico fraccionado es ampliamente utilizado. Un financiador privado de salud estadounidense presta cobertura al uso off-label de bevacizumab para uso oncológico fraccionado para esta indicación. Si bien no se encontraron evaluaciones económicas en nuestro país sobre esta tecnología para uso oftálmico (en ninguna de sus presentaciones), el costo de bevacizumab es marcadamente inferior al de otros agentes antiangiogénicos.

Bevacizumab en degeneración macular relacionada a la edad (Julio de 2018) / Bevacizumab in Age-Related Macular Degeneration (July 2018)

CONTEXTO CLÍNICO: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) se caracteriza por una serie de alteraciones a nível de la mácula, (zona de mejor visión), que evolucionan frecuentemente a una disminución de la agudeza visual, pudiendo ser causa de ceguera. Afecta al 4% de la población mayor de 55 años, y su prevalência alcanza el 8% en mayores de 75 años. Las formas precoces se caracterizan por la presencia de geodas (manchas amarillentas en el fondo de ojo que son producto del depósito de glicoproteínas entre la retina y la coroides, a nivel de la membrana de Bruch), y áreas de hiper y/o hipopigmentación del epitelio pigmentario, siendo estos cambios benignos y su presencia no implica necesariamente la evolución a estadíos más avanzados. Entre las formas avanzadas se describen dos tipos: una forma seca (90%) y otra, húmeda o exudativa (10%). TECNOLOGÍA: El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal completo (porción Fc y Fab) dirigido contra el factor de crecimiento derivado del endotelio (FCEV), capaz de unirse a todas sus isoformas, inhibiendo parcialmente la angiogénesis. Fue desarrollado para el tratamiento de diversos tumores como pulmón, colon y riñón. 6 Si bien hasta hace unos meses no contaba con la aprobación para su uso intravítreo, su uso off label se encuentra extendido mundialmente desde el primer reporte de su utilización para DMAE en 2005, circunstancia promovida por el alto costo de otros agentes antiangiogénicos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, tres GPC, seis informes de ETS, y ocho informes de políticas de cobertura de bevacizumab para degeneración macular asociada a la edad. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que Bevacizumab mejora la agudeza visual y retrasa la progresión de la degeneración macular asociada a la edad. Asimismo, no muestra diferencias em mortalidad, ni eventos trombóticos, aunque tendría mayor probabilidad de presentar al menos um evento adverso serio al compararlo con ranibizumab y aflibercept. Las guías de práctica clínica relevadas coinciden en que su eficacia y seguridad es similar a otros agentes antiangiogénicos. Se encuentra aprobado solo por las agencias regulatorias de Brasil y Canadá, las cuales financian su uso para esta indicación. Sin embargo, su uso off-label ha sido sustentado por la evidencia y ampliamente utilizado dado su similar efecto y menor costo que comparadores. También presta cobertura un financiador privado de salud estadounidense. Si bien no se encontraron estudios de costo-efectividad o análisis de impacto presupuestario em nuestro país, el costo es marcadamente inferior al de sus comparadores.

Eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera linea de quimioterapia / Efficacy and safety of the use of bevacizumab in combination with chemotherapy for the treatment of metastatic cervical cancer, in patients who have progressed to the first line of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El cáncer de cuello uterino, también llamado cáncer cervical o cáncer de cérvix, se origina en las células que recubren al cuello uterino, la parte más baja del útero. Así, existen principalmente dos tipos de neoplasias de cuello uterino, el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas, siendo este último el tipo de cáncer de cuello uterino más frecuente, representando aproximadamente el 80 - 90 % de todos los casos de cáncer de cérvix. A nivel mundial, el cáncer de cuello uterino es el cuarto tipo de cáncer más común en mujeres. En el 2012, el GLOBOCAN estimó un aproximado de 528,000 nuevos casos a nivel mundial, dentro de los cuales 445,000 se encontraban en las regiones menos desarrolladas. Asimismo, el 87 % del total de las muertes por cáncer de cuello uterino se dieron en países menos desarrollados. Perú se encontró dentro de los países con mayor incidencia (más de 30.2 casos cada 100,000 habitantes, tasa estandarizada por edad)(Ferlay J 2013). Adicionalmente, en el 2012, se estimó que aproximadamente al año en el país se diagnosticaban 4,636 nuevos casos de cáncer cervical, posicionándolo como la primera causa de cáncer en mujeres peruanas. El tratamiento estándar para los pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente es la quimioterapia a base de platino o topotecán. En la actualidad, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con el esquema de quimioterapia a base de platino. Sin embargo, existen pacientes con enfermedad metastásica, la cual progresa a pesar de haber recibido quimioterapia de primera línea estándar. Así, surge la necesidad de evaluar alternativas que podrían ser de beneficio para el paciente. Con lo cual, el objetivo del presente dictamen es evaluar la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (PubmedMedline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta, donde se compara bevacizumab más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola como primera línea de tratamiento para enfermedad metastásica, con un diseño factorial de 2x2 que presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ello, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la sobrevida libre de progresión al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo. Esto, y el hecho de no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, no permite proclamar si los resultados respecto a la sobrevida global son estadísticamente significativos. Adicionalmente, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Es de notar que estos resultados son en primera línea de tratamiento y no existe a la fecha evidencia en torno al uso de bevacizumab más quimioterapia para segunda línea de tratamiento. Por otro lado, no se observan diferencias en la calidad de vida, presentando una frecuencia mayor de eventos neurotóxicos para los pacientes que recibieron bevacizumab, así como un perfil de eventos diferenciado entre ambos grupos, donde se observa una mayor frecuencia de eventos adversos para el grupo de bevacizumab, siendo estadísticamente significativas para hipertensión de grado de severidad 2 o más, (25 % versus 2 %, valor p<0.001), para los eventos de fistulas gastrointestinales o genitourinarias de grado de severidad 3 o más (6 % versus O %, valor p= 0.002), y para los eventos trombolíticos de grado 3 o más (8 % versus 1 %, valor p= 0.001). Así, no queda claro el balance riesgo-beneficio con respecto a adicionar bevacizumab a algún régimen de quimioterapia, ya sea basado en platino o no. Por último, las guías de práctica clínica internacionales mencionan que, si bien no existe una segunda línea de tratamiento bien establecida para las pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente, existen alternativas de quimioterapia en monoterapia adicionales, las cuales se encuentran actualmente en la institución, como por ejemplo gemcitabina, fluorouracilo, docetaxel, entre otras. CONCLUSIONES: A la fecha no se ha entrado evidencia directa para la PICO de interés del presente dictamen. Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta con un diseño factorial de 2x2, que excluyó a pacientes que habían recibido una primera línea de tratamiento con quimioterapia en el contexto de enfermedad metastásica. Asimismo, este ensayo presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ellos, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la SLP al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo y no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, que permita determinar si los resultados de la SG son estadísticamente significativos. Además, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Adicional a ello, no se observan diferencias en la calidad de vida, presentando una frecuencia mayor de eventos neurotóxicos para los pacientes que recibieron bevacizumab así como un perfil de eventos diferenciado, donde existe una mayor frecuencia de eventos adversos para el grupo de bevacizumab, siendo estadísticamente significativas para hipertensión de grado de severidad 2 o más (25 % versus 2 %, valor p<0.001), para los eventos de fistulas gastrointestinales o genitourinarias de grado de severidad tres o más (6 % versus O %, valor p= 0.002), y para los eventos trombolíticos de grado tres o más (8 % versus 1 %, valor p= 0.001). Así, no queda claro la razón riesgo-beneficio con respecto a adicionar bevacizumab a algún régimen de quimioterapia, ya sea o no basada en platino. Es necesario tener en cuenta que al ser evidencia indirecta para nuestra población de interés, su extrapolación debe realizarse con cautela, ya que, lo que se observa en pacientes tratados por primera vez podría no observarse en pacientes cuya enfermedad ya ha progresado a una primera línea de tratamiento. Por último, las guías de práctica clínica internacionales mencionan que, si bien no existe una segunda línea de tratamiento bien establecida para estos pacientes, existen alternativas de quimioterapia adicionales, las cuales se encuentran actualmente en la institución, como por ejemplo gemcitabina, fluorouracilo, y docetaxel entre otras. Por todo lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de bevacizumab para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia.

Drogas de alto costo en el tratamiento del cáncer de mama metastásico: recomendaciones basadas en evidencia / High-cost drugs in the treatment of metastatic breast cancer: recommendations based on evidence

INTRODUCCIÓN: Las enfermedades no transmisibles (ENT) son en la actualidad la principal causa de mortalidade mundial. De los 57 millones de defunciones que se produjeron en 2008 en todo el mundo, 36 millones ­casi las dos terceras partes- se debieron a ENT, principalmente enfermidades cardiovasculares, cáncer, diabetes y enfermedades pulmonares crónicas. El cáncer, como segunda causa de estas defunciones, fue responsable de 7.6 millones de muertes - más de las dos terceras partes de las cuales ocurrieron en países de ingresos bajos y medios. En Argentina, las ENT son responsables de más del 60% del total de las defunciones que se producen anualmente en el país, 20% de las cuales corresponden a tumores. Esto representa aproximadamente 60.000 muertes por año, de las cuales más del 90% se produce en personas mayores de 44 años de edad. En el año 2012 murieron por cáncer casi 62000 hombres y mujeres en Argentina. La región Centro, al ser la más poblada, registró más del 70% de estas defunciones. El cáncer de pulmón se observa en primer lugar de importancia en todas las regiones menos en Cuyo en la que encontramos el câncer de mama. Le siguen en orden de frecuencia el cáncer colorrectal y el de mama. En mujeres, la mayor mortalidad por cáncer se debe al cáncer de mama con una TEM de 18.0 por 100000 mujeres, constituyendo la primera causa de mortalidad por cáncer para el sexo femenino. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA: La denominación cáncer de mama avanzado incluye a la enfermedad localmente avanzada y metastásica. Progresivamente se detectan cánceres en estadíos más precoces, no obstante cerca de un 5% de ellos serán metastásicos desde el inicio. Adicionalmente cerca de un 30% de las pacientes con estadios localizados, desarrollarán metástasis en algún momento de la evolución de la enfermedad. Aproximadamente entre 10 a 30% de todos los cánceres de mama tienen amplificación génica o sobreexpresión (o ambos) del receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2 (HER2), perteneciente a una familia de receptores transmembrana. La sobreexpresión o amplificación resulta en un fenotipo tumoral más agresivo con peor pronóstico. A la vez que constituye un fator predictivo de respuesta a la terapia dirigida contra este receptor. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue entre 2014 hasta 2018 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Epistemonikos, The Cochrane library, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos membros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodologia clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. TECNOLOGÍA: PALBOCICLIB. La ciclina D1 y las ciclinas dependendientes de quinasas (CDKs) 4 y 6 forman parte de múltiples vías de señalización que conducen a la proliferación celular. A través de la inhibición de CDKs 4/6, Palbociclib, de administración oral, reduce la proliferación celular bloqueando la progresión de las fases G1 a S del ciclo celular al inhibir la fosforilación de la proteína del retinoblastoma. CONCLUSIONES FINALES: Se llegó a acuerdo en los puntos de controvérsia planteados y se confeccionó el algoritmo terapéutico propuesto.

Eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera linea de quimioterapia / Efficacy and safety of the use of bevacizumab in combination with chemotherapy for the treatment of metastatic cervical cancer, in patients who have progressed to the first line of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab más quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. El cáncer de cuello uterino, también llamado cáncer cervical o cáncer de cérvix, se origina en las células que recubren al cuello uterino, la parte más baja del útero. Así, existen principalmente dos tipos de neoplasias de cuello uterino, el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas, siendo este último el tipo de cáncer de cuello uterino más frecuente, representando aproximadamente el 80 - 90 % de todos los casos de cáncer de cérvix. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento vascular (VEGF), al ligarse a este, específicamente a VEGF-A previene su interacción con los receptores VEGR-1 y VEGFR-2, con lo cual se inhibe la angiogénesis reduciendo así la vascularización y el crecimiento de las células tumorales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta, donde se compara bevacizumab más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola como primera línea de tratamiento para enfermedad metastásica, con un diseño factorial de 2x2 que presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ello, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la sobrevida libre de progresión al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo. Esto, y el hecho de no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, no permite proclamar si los resultados respecto a la sobrevida global son estadísticamente significativos. Adicionalmente, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Es de notar que estos resultados son en primera línea de tratamiento y no existe a la fecha evidencia en torno al uso de bevacizumab más quimioterapia para segunda línea de tratamiento. CONCLUSIONES: A la fecha no se ha entrado evidencia directa para la PICO de interés del presente dictamen. Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta con un diseño factorial de 2x2, que excluyó a pacientes que habían recibido una primera línea de tratamiento con quimioterapia en el contexto de enfermedad metastásica. Asimismo, este ensayo presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ellos, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la SLP al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo y no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, que permita determinar si los resultados de la SG son estadísticamente significativos. Además, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Adicional a ello, no se observan diferencias en la calidad de vida, presentando una frecuencia mayor de eventos neurotóxicos para los pacientes que recibieron bevacizumab así como un perfil de eventos diferenciado, donde existe una mayor frecuencia de eventos adversos para el grupo de bevacizumab, siendo estadísticamente significativas para hipertensión de grado de severidad 2 o más (25 % versus 2 %, valor p<0.001), para los eventos de fistulas gastrointestinales o genitourinarias de grado de severidad tres o más (6 % versus 0 %, valor p= 0.002), y para los eventos trombolíticos de grado tres o más (8 % versus 1 %, valor p= 0.001). Así, no queda claro la razón riesgo-beneficio con respecto a adicionar bevacizumab a algún régimen de quimioterapia, ya sea o no basada en platino. Es necesario tener en cuenta que al ser evidencia indirecta para nuestra población de interés, su extrapolación debe realizarse con cautela, ya que, lo que se observa en pacientes tratados por primera vez podría no observarse en pacientes cuya enfermedad ya ha progresado a una primera línea de tratamiento. Por último, las guías de práctica clínica internacionales mencionan que, si bien no existe una segunda línea de tratamiento bien establecida para estos pacientes, existen alternativas de quimioterapia adicionales, las cuales se encuentran actualmente en la institución, como por ejemplo gemcitabina, fluorouracilo, y docetaxel entre otras. El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de bevacizumab para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia.

Uso de bevacizumab en cáncer cervicouterino avanzado / Use of bevacizumab in advanced cervical cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer cervicouterino es la cuarta causa de muerte en el mundo por cáncer en las mujeres, con un estimado de 528.000 nuevos casos en 2012 representando un 7,5% de todas las muertes por cáncer en mujeres a nivel mundial. De éstas un 87% ocurrió en regiones menos desarrolladas. En Argentina, cada año se diagnostican alrededor de 4.000 casos nuevos de cáncer cervicouterino, donde la mortalidad disminuyo a lo largo del periodo 1980-2016. A partir del año 2013 hubo un mayor aumento de la velocidad de reducción (-1,2% anual). En el año 2016 en nuestro país el cáncer cervicouterino correspondió a 7,5 defunciones por 100.000 mujeres, la mayor tasa ajustada se registró en la provincia de Misiones (14,7) y la menor en La Pampa. Las provincias del NEA y Salta del NOA junto a Tierra del Fuego, Santa Cruz, Chubut y San Juan, integran los quintiles de mortalidad por cáncer cervicouterino más elevados. Mientras que en CABA, Mendoza, La Pampa, San Luis y La Rioja integran el quintil más bajo. En esta etapa tardía de la enfermedad, la expectativa de vida es corta, y las pocas opciones de tratamiento son escasas. ALCANCE Y OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre el uso de Bevacizumab en pacientes con diagnóstico de cáncer cervicouterino recurrente, persistente o metastásico. TECNOLOGÍA: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que produce inhibición de la angiogénesis mediante la unión selectiva al VEGF-A bloqueando la unión de éste a sus receptores VEGFR-1 y-2.La dosis recomendada para esta indicación es de 15 mg/kg en infusión endovenosa cada 3 semanas. De acuerdo a la disposición de ANMAT No 8071 /14 se registra bevacizumab bajo la siguiente indicación: En combinación con cisplatino o carboplatino y paclitaxel o topotecan con paclitaxel en adultos con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue hasta 01/07/2018 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONSIDERACIONES DE IMPLEMENTACIÓN: Basado en un ECA con escasas limitaciones, el tratamiento con bevacizumab en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico asociado a cisplatino y paclitaxel presentó beneficio en SVG con significancia clínica marginal (ganancia de 3,5 meses). Se demostró la ausencia en el detrimento de la calidad de vida con un perfil de toxicidad aceptable de acuerdo a los datos analizados.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer colorectal / Scientific evaluation report on the available evidence: colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Colorectal (CCR) es el tercer cáncer más común y el tercero como causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres a nivel mundial (en Chile es el segundo). La etiología de este cáncer es multifactorial, contando con una predisposición genética, además de una serie de factores que aumentarían el riesgo. Los síntomas más importantes del CCR son cambios en el hábito intestinal, sangrado rectal de corta duración (rectorragia) y sangre mezclada con las deposiciones (hematoquezia). En cuanto a la sobrevida, a 5 años el 90% de los pacientes en etapa temprana sobrevive, mientras que solo un 11% lo hace cuando el CCR es metastásico (CCRm). El oncogén viral (RAS) es una familia de genes que se encuentra comúnmente mutado en pacientes con CCR. Por otro lado, la existencia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en este tipo de pacientes es frecuente en los CCR (aproximadamente un 70-75% de los casos), lo que es fundamental para los tratamientos que se unen a este receptor. Este informe evalúa cetuximab para pacientes con CCR metastásico en primera línea, y bevacizumab, cetuximab y panitumumab para pacientes con CCR metastásico en segunda línea. Esta condición de salud está cubierta por GES. Sin embargo, estos tratamientos no cuentan con cobertura financiera. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Los tratamientos evaluados en este informe (bevacizumab, cetuximab y panitumumab) son anticuerpos monoclonales humanizado producido por tecnología del ADN recombinante. El mecanismo de acción de bevacizumab consiste en la unión al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), mientras que el panitumumab y cetuximab se unen al EGFR. Mediante esta inhibición, se produciría una detención del crecimiento de los tumores. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Cetuximab 1a línea: Se identificaron 26 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 8 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de cetuximab al ser incorporado a la quimioterapia de primera línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS, sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de Cetuximab en 1° línea no disminuiría la mortalidad y aumentaría el riesgo de efectos adversos serios. Bevacizumab 2a línea: Se identificaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 3 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de Bevacizumab al ser incorporado a la quimioterapia de segunda línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS. De acuerdo a esta evidencia se observó que no se tiene certeza, si el uso de Bevacizumab en 2° línea pueda tener algún efecto en la mortalidad y no se tiene certeza si podría causar más o menos efectos adversos. Cetuximab 2a línea: Se identificaron 4 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 2 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de cetuximab al ser incorporado a la quimioterapia de segunda línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de Cetuxima en 2° línea podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja y podría aumentar los efectos adversos serios, pero con una certeza en la evidencia es baja. Panitumumab 2a línea: Se identificaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluían 1 ensayos controlados aleatorizados, que evaluaban los efectos de Panitumumab al ser incorporado a la quimioterapia de segunda línea, contra la utilización de quimioterapia sola, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable sin mutación de RAS. De acuerdo a esta evidencia se observó que el uso de Panitumumab en 2° línea disminuiría la mortalidad y aumentaría el riesgo de eventos adversos serios. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Quimioterapia: El uso de quimioterapias con irinotecán, oxiplatino o fluoropirimidinas (FOLFOX, FOLFIRI y XELOX) se utilizan como primera línea del tratamiento del Cáncer Colorrectal metastásico (CCRm). Cirugía: Después de una evaluación pertinente, es posible que los pacientes con CCRm sean elegibles para resección, siempre y cuando su metástasis se encuentre confinada únicamente en el hígado. Radioterapia: Similar al caso anterior, pacientes con metástasis hepática son elegibles para recibir radioterapia, con el objetivo de reducir el tamaño de las lesiones. Sin embargo, su efectividad en la sobrevida no ha sido completamente evaluada. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para bevacizumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para cetuximab en primera línea, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para cetuximab en segunda línea, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para panitumumab en segunda línea, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Biosimilares de rituximab / Rituximab biosimilars

CONTEXTO CLÍNICO: El rituximab es un anticuerpo monoclonal desarrollado por Roche y aprobado en noviembre de 1997 por la Administración de Drogas y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), inicialmente para el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkin de bajo grado folicular. En el año 2007 fue aprobado para pacientes con artritis reumatoidea que no responden al tratamiento con drogas anti-TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab y golimumab). El desarrollo de agentes biológicos ha cambiado los algoritmos de tratamiento y pronóstico de pacientes con enfermedades como la artritis reumatoidea. Sin embargo, el acceso a estos tratamientos de alto costo sigue siendo aún subóptimo. Luego del vencimiento de la protección de patente, y en forma similar a otras drogas, han surgido en muchos países moléculas biosimilares, y su marco regulatorio aún se encuentra em evolución. La biosimilitud se define cuando un producto biológico es similar al producto de referencia a pesar de poseer diferencias menores en componentes inactivos, pero no hay diferencia clínica en cuanto a seguridad, pureza y potencia (efectividad). El registro de productos biosimilares está basado en regulaciones y normativas que establecen las agencias regulatorias de los distintos países así como la Organización Mundial de la Salud (OMS). TECNOLOGÍA: El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, que depleciona los linfocitos B periféricos a través de diferentes mecanismos: citotoxicidad mediada por anticuerpos, citotoxicidad dependiente de complemento y apoptosis. El rituximab MABTHERA® del laboratorio Roche fue aprobado para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoidea (AR) con inadecuada respuesta a una o más drogas anti-TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab y golimumab) por la FDA, la Agencia de Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) y por ANMAT. Además está indicado en pacientes con linfoma folicular no hodgkin estadios III y IV que no hayan sido tratados previamente, leucemia linfática crónica, granulomatosis de Wegener y poliangeitis microscópica. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de los biosimilares de la molécula de rituximab. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane,CRD, Lylacs), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (MabThera[tiab] AND (Novex[tiab] OR Biosimilar Pharmaceuticals[Mesh] OR Biosimilar*[tiab] OR Reditux[tiab])) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos ECAs que evaluaban rituximab TRUXINA®, uma RS, tres revisiones no sistemáticas sobre el uso de agentes biosimilares, una disposición de ANMAT, dos GPC y una política de cobertura. CONCLUSIONES: El rituximab TRUXINA® (molécula CT-P10) es el único biosimilar aprobado por la agencia de medicamentos europea en febrero 2017, y puede considerarse intercambiable con el rituximab MABTHERA® (Roche) al cumplir con los estándares internacionales para el desarrollo de moléculas biosimilares establecidos por Organización Mundial de la Salud así como las agencias regulatorias estadounidenses, europeas y latinoamericanas. No se encontraron estudios aleatorizados que comparen desenlaces clínicos de eficacia y seguridad entre el rituximab MABTHERA® (Roche) versus otros biosimilares en desarrollo. En Argentina actualmente se encuentra aprobado el rituximab NOVEX® (ELEA). No se encontraron publicados los resultados de los ensayos clínicos que comparen el uso de rituximab de referencia versus el biosimilar NOVEX® para las indicaciones autorizadas por Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de Argentina (linfoma difuso de células B, artritis reumatoidea, leucemia linfática crónica, granulomatosis de Wegener y poliangeitis microscópica). Tampoco se encontraron estudios de NOVEX® en la literatura científica indizada. De todos modos, al ser aprobado por ANMAT, implica que lo considera bioequivalente para las indicaciones aprobadas. La sociedad de reumatología de Argentina considera adecuado el uso de moléculas biosimilares para la artritis reumatoidea siempre que cumplan con los estándares de aprobación con estudios clínicos. La sociedad de hematología de Argentina no hace referencia al uso de biosimilares. La diferencia de costos de ambos rituximab en Argentina es de alrededor del 10%. En cuanto a la política de cobertura del rituximab NOVEX®, según el marco legal argentino, se encuentra aprobada por la ANMAT y por lo tanto lo considera biosimilar al rituximab original. Es por ello que la política de cobertura utilizada para las indicaciones aprobadas del rituximab NOVEX® sería la misma que para el rituximab original. Sin embargo, se debe tener en cuenta que no se encontraron estudios que evaluaran la efectividad y/o la seguridad del rituximab NOVEX®.

Inhibidores de la angiogénesis (bevacizumab - ranibizumab) en glaucoma neovascular y neovascularización corneal / Angiogenesis inhibitors (bevacizumab - ranibizumab) in neovascular glaucoma and corneal neovascularization

CONTEXTO CLÍNICO: Se denomina glaucoma a un grupo de enfermedades oculares caracterizadas habitualmente por un daño en el nervio óptico, frecuentemente asociado a una presión intraocular (PIO) elevada. Constituye la segunda causa de ceguera en el mundo luego de las cataratas. Existen formas primarias idiopáticas y formas secundarias que pueden deberse a uveítis, trauma, terapia con glucocorticoides, o retinopatías vasoproliferativas. El glaucoma de ángulo abierto, se caracteriza por una pérdida progresiva del campo visual. Su prevalencia es inferior al 1% en los individuos menores de 55 años de edad y alcanza el 4% a los 80 años de edad. El diagnóstico se realiza habitualmente mediante la visualización del nervio óptico con el fondo de ojo para evaluar la neuropatía. También se recurre a estúdios funcionales como el campo visual computarizado. El glaucoma de ángulo estrecho ocurre en pacientes con cierta predisposición anatómica. Entre las causas secundarias se encuentran la proliferación vascular del iris, que puede observarse en retinopatías proliferativas como la retinopatía diabética, y que se denomina glaucoma neovascular (GNV). El tratamiento del glaucoma de ángulo abierto en primera instancia es de tipo farmacológico tópico, luego terapia fotodinámica (TFD) y por último cirugía, que puede consistir en uma técnica denominada trabeculectomía y tratamiento combinado con mitomicina c para evitar la cicatrización. TECNOLOGÍA: El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que bloquea la interacción entre el VEGF-A y sus receptores (VEGF-1 y VEGF-2), inhibiendo la formación de nuevos vasos sanguíneos. Para el tratamiento del GNV, el bevacizumab se administra en forma intravítrea, y para el tratamiento de la NVC se administra en forma tópica, subconjuntival, o intraocular. La dosis para tratamiento de glaucoma neovascular es 1,25 mg administrado por inyección intravítrea una vez al mes. Ranibizumab es el fragmento Fab del mismo anticuerpo utilizado para crear bevacizumab, pero se une al VEGF-A con afinidad significativamente mayor. Al igual que el bevacizumab, inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos. Los efectos secundarios más comunes son la hemorragia conjuntival, dolor ocular, flotadores vítreos, aumento de la PIO e inflamación intraocular. Se recomienda una dosis de 0,5 mg administrada en forma intravítrea, una vez al mes para el tratamiento del glaucoma neovascular. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de Inhibidores de la angiogénesis (bevacizumab y ranibizumab) en GNV y la NVC. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud utilizando las siguientes estrategias: (Glaucoma, Neovascular[Mesh] OR Glaucom*[tiab]) AND (Bevacizumab[Mesh] OR Bevacizumab[tiab] OR Avastin[tiab] OR Ranibizumab[Mesh] OR RhuFab[tiab] OR Ranibizumab[tiab] OR Lucentis[tiab]). (Corneal Neovascularization[Mesh] OR Corneal Neovasculari*[tiab] OR Corneal Angiogenesis[tiab]) AND (Bevacizumab[Mesh] OR Bevacizumab[tiab] OR Avastin[tiab] OR Ranibizumab[Mesh] OR RhuFab[tiab] OR Ranibizumab[tiab] OR Lucentis[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: En relación al tratamiento del glaucoma neovascular se incluyeron dos RS, un ensayo clínico no aleatorizado, una serie de casos, una evaluación de tecnología sanitaria y dos políticas de cobertura. En relación al tratamiento de la neovascularización corneal se incluyeron una RS, un ECA, uma guía de práctica clínica y dos políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que el bevacizumab comparado con placebo podría tener cierta efectividad para reducir la presión intraocular en pacientes con glaucoma neovascular, aunque los datos son inciertos. Al compararlo con mitomicina c como adyuvante de la cirugía de trabeculectomía, no se observaron diferencias significativas en cuanto a la disminución de la presión intraocular. Evidencia de baja calidad indica que el ranibizumab no produciría cambios significativos en la presión intraocular al aplicarlo en pacientes con glaucoma neovascular. Las guías de práctica clínica relevadas consideran al bevacizumab como una opción entre otras como la terapia fotodinámica o la cirugía. No se encontraron guías que recomienden el uso de ranibizumab. Los financiadores estadounidenses relevados brindan cobertura del bevacizumab a pacientes con glaucoma neovascular. Sólo una de ellas brinda cobertura de ranibizumab para esta indicación. En cuanto al tratamiento de la neovascularización corneal, evidencia de muy baja calidad muestra que el bevacizumab podría reducir el área de neovascularización, aunque no necesariamente esto se traduciría en beneficios clínicos concretos, y no demostró ser superior a otras alternativas terapéuticas como la terapia fotodinámica. No se encontraron estudios que comparasen ranibizumab con los tratamientos habituales. Por estos motivos las guías de práctica clínica no suelen considerarlo como una alternativa y los financiadores de salud estadounidenses relevados no prestan cobertura por considerar estos tratamientos como experimentales.

Bevacizumabe para o tratamento de câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático / Bevacizumab for treatment of persistent, recurrent or metastatic cervical cancer

Contexto: O câncer do colo do útero, ou câncer cervical, é o terceiro tumor mais frequente e a quarta causa de morte de mulheres por câncer no Brasil. Em estádio avançado é considerado uma doença incurável. O SUS fornece o tratamento paliativo por meio do procedimento quimioterapia paliativa do carcinoma epidermóide ou adenocarcinoma do colo ou do corpo do útero - doença loco - regionalmente avançada, metastática ou recidivada" (03.04.02.018-4) com valor de R$ 571,50, o que possibilita o fornecimento dos esquemas de primeira linha que consistem de cisplatina + paclitaxel ou carboplatina + paclitaxel. Pergunta: O uso de bevacizumabe em combinação com quimioterapia é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático quando comparado às terapias disponíveis no SUS? Evidências Científicas: O demandante apresentou um Parecer Técnico Científico (PTC) e uma meta- análise de rede. No PTC foram incluídos dois estudos, entretanto apenas um cumpria com os critérios de inclusão. As mulheres participantes apresentavam Performance Status (PS) 0 a 1 (completamente ativas a ativas, mas com restrições para atividades extenuantes). Não foi permitido histórico de quimioterapia. O grupo de pacientes que utilizou bevacizumabe + cisplatina + paclitaxel apresentou maior sobrevida mediana quando comparado ao grupo cisplatina + paclitaxel; 17,5 e 14,3 meses, respectivamente (Hazard Ratio 0,68 (Intervalo de Confiança 95% 0,48 s 0,97; p=0,04). A principal limitação do estudo foi o não cegamento dos participantes e equipe. As participantes que utilizaram bevacizumabe apresentaram mais eventos adversos, como fístulas gastrointestinais, hipertensão, neutropenia e tromboembolismo. Não foi observada queda na qualidade de vida das pacientes com o uso de bevacizumabe. Para a meta-análise foram incluídos onze tratamentos de 5 estudos para a análise de sobrevida global e sobrevida livre de progressão. O tratamento com bevacizumabe + cisplatina teve a maior probabilidade de ser o tratamento mais eficaz com relação a ambos os desfechos. Foram limitações o número reduzido de estudos, a heterogeneidade entre os critérios de inclusão, especialmente quanto ao PS e o alto risco de viés de desempenho e detecção para a maioria dos estudos devido ao não cegamento. Avaliação Econômica: O demandante conduziu uma análise de custo-efetividade na perspectiva do SUS. Os tratamentos comparados foram bevacizumabe + cisplatina + paclitaxel e cisplatina em monoterapia. O horizonte temporal foi de 15 anos. Os resultados de sobrevida foram extraídos do estudo de bevacizumabe incluído no PTC e de um estudo que comparou cisplatina em monoterapia a cisplatina + paclitaxel em pacientes com PS de até 2. Impacto orçamentário: O estudo de impacto orçamentário apresentado pelo demandante considerou horizonte temporal de cinco anos (2017 a 2021), o cenário sem a incorporação ("Cenário Atual") e o cenário com incorporação ("Cenário Incorporação"), considerando o histórico de 2009 a 2014 para a estimativa do crescimento na demanda. Discussão: Atualmente o câncer do colo do útero avançado é considerado uma doença incurável. O tratamento paliativo deve aumentar a sobrevida e manter ou melhorar a qualidade de vida. Entende-se que o SUS f ornece o tratamento de primeira linha para as pacientes e que o acréscimo de benefício em anos de vida ganhos (incremento mediano de 3,2 meses de sobrevida em relação à primeira linha de tratamento) com bevacizumabe equivaleria ao acréscimo de R$ 662,82 ao valor do procedimento existente. Este valor contrasta com o valor proposto pelo demandante de em média R$ 10.614,89 (1.335,64 mg por ciclo, R$ 3.007,80 por cada frasco de 400 mg de Avastin®). Deliberação Final: Aos 30 (trinta) dias do mês de novembro de 2016, os membros da CONITEC recomendaram a não incorporação do bevacizumabe para o tratamento de câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 224/2016. A Portaria Nº 6, de 31 de janeiro de 2017 - Torna pública a decisão de não incorporar o bevacizumabe para o tratamento de câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático no âmbito do Sistema Único de Saúde -SUS.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer colorectal / Scientific evaluation report based on available evidence: colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Colorectal (CCR) es el tercer cáncer más común y el tercero como causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres (en Chile es el segundo). La etiología de este cáncer es multifactorial, contando con una predisposición genética, además de una serie de factores que aumentarían el riesgo. Los síntomas más importantes del CCR son cambios en el hábito intestinal, sangrado rectal de corta duración (rectorragia) y sangre mezclada con las deposiciones (hematoquezia). En cuanto a la sobrevida, a 5 años el 90% de los pacientes en etapa temprana sobrevive, mientras que solo un 11% lo hace cuando el CCR es metastásico (CCRm). El oncogén viral (RAS) es una familia de genes que se encuentra comúnmente mutado en pacientes con CCR. Por otro lado, la existencia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en este tipo de pacientes es frecuente en los CCR (aproximadamente un 70- 75% de los casos), lo que es fundamental para los tratamientos que se unen a este receptor. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Bevacizumab, cetuximab y panitumumab. -Bevacizumab: para el tratamiento de pacientes con CCRm refractarios a tratamientos de 1ª línea distintos a fluoropirimidinas (tratamiento en 1ª línea supera la disponibilidad del fondo). -Cetuximab para el tratamiento de pacientes con CCRm con RAS no mutado y con EGFR positivo en 1ª línea de tratamiento, y refractarios al tratamiento de 1ª línea con oxiplatino, irinotecán o fluoropirimidinas. -Panitumumab para el tratamiento de pacientes con CCRm con RAS no mutado y con EGFR positivo refractarios al tratamiento con oxiplatino, irinotecán o fluoropirimidinas. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: En cuanto a la eficacia de los tratamientos: Cetuximab 1ª línea: -El uso de cetuximab no disminuye la mortalidad. -El uso de cetuximab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Cetuximab 2ª línea: -La adición de cetuximab a la quimioterapia podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. -La adición de cetuximab podría aumentar los efectos adversos serios, pero la certeza de la evidencia es baja. Panitumumab 1ª línea: -No está claro si panitumumab disminuye la mortalidad porque la certeza de la evidencia es muy baja. -El uso de panitumumab aumenta el riesgo de efectos adversos serios. Panitumumab 2ª línea: -La adición de panitumumab a la quimioterapia probablemente no disminuye la mortalidad. -La adición de panitumumab aumenta el riesgo de eventos adversos serios. Bevacizumab 2ª línea: -No está claro si la adición de bevacizumab tiene un efecto sobre la mortalidad ni sobre los efectos adversos grado 3 ó más porque la certeza de la evidencia es muy baja. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se revisaron 8 evaluaciones económicas realizadas en Reino Unido, Canadá, Bélgica y Holanda que estudiaron el tratamiento de bevacizumab en 2ª línea, cetuximab en 1ª y 2ª línea, y panitumumab en 2ª línea para el tratamiento del CCRm. En general, los estudios muestran un beneficio de bevacizumab, pero que es acompañado de un incremento sustancial de los costos. Por otro lado, algunos estudios se muestran favorables a la inclusión de cetuximab para el tratamiento de CCRm, mientras que panitumumab sería más costo-efectivo que cetuximab. Las agencias internacionales revisadas muestran resultados divergentes en cuanto a bevacizumab (Inglaterra no recomienda su uso, mientras que Colombia lo condiciona a un umbral bastante elevado). En el caso de cetuximab, también se encuentran divergencias, ya que Inglaterra no recomienda su uso en primera línea, y Canadá sí. Además, Inglaterra condiciona la recomendación de cetuximab en segunda línea a la existencia de descuentos por parte de laboratorios. Por último, panitumumab no es recomendado como terapia de primera línea por Inglaterra, no obstante, señala que es posible de recomendar en segunda línea si existen descuentos en cuanto al precio. El costo que estos tratamientos tendrían en 2018 sería de MM$5.365 (bevacizumab en 2ª línea), MM$32.244 (cetuximab en 1ª línea), MM$4.478 (cetuximab en 2ª línea), y MM$2.600 (panitumumab en 2ª línea). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.